是誰(shuí)讓九價(jià)宮頸癌疫苗一針難求？ |YiMagazine

二月中旬，王琦專程坐高鐵從南京趕往上海，在長(zhǎng)寧區(qū)的一家私立醫(yī)院里接種了第一針九價(jià)宮頸癌（HPV）疫苗。王琦并非通過常規(guī)的預(yù)約途徑接種，而是經(jīng)由一家名為“彩虹育兒”的母嬰醫(yī)療平臺(tái)對(duì)接，花費(fèi)比公立醫(yī)院接種貴2000元的價(jià)格才“排上了隊(duì)”。即便如此，她還是等待了近4個(gè)月的時(shí)間。

在醫(yī)院等待接種期間，她不時(shí)聽到醫(yī)院前臺(tái)接到咨詢九價(jià)HPV疫苗預(yù)約的電話。前臺(tái)通常先問一下對(duì)方的年齡，對(duì)于1993年及以前出生的人，會(huì)直接給予“最遲接種年齡是26歲，可能已經(jīng)排不上了，建議到國(guó)外接種”的答復(fù)。

“我估計(jì)自己預(yù)約一年也排不上，所以找到中介。雖然多花了錢，但只要能打上就好”，王琦慶幸地說。從2018年9月她決定接種開始，曾嘗試過撥打公立和私立醫(yī)院電話、在“京東疫苗”取號(hào)等預(yù)約方式，但至今都沒有收到接種通知。

王琦的遭遇只是國(guó)內(nèi)九價(jià)HPV疫苗緊缺的一個(gè)縮影。HPV病毒是人類乳頭瘤病毒的縮寫，主要類型為HPV1、2、6等。其中，HPV16和18型的長(zhǎng)期感染極易引發(fā)宮頸癌，接種HPV疫苗是減少宮頸癌患病率最有效的方法。

目前，全球上市的HPV疫苗有三種，分別為英國(guó)葛蘭素史克公司的二價(jià)疫苗，以及美國(guó)默沙東公司的四價(jià)和九價(jià)疫苗，“價(jià)”代表該疫苗可以預(yù)防的病毒種類。其中，九價(jià)HPV疫苗能夠防控92.1%的宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)，共需接種三針，國(guó)內(nèi)規(guī)定的限制接種年齡段為16-26歲。

美國(guó)默沙東公司的九價(jià)疫苗。

2018年4月28日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）有條件批準(zhǔn)九價(jià)HPV疫苗在國(guó)內(nèi)上市，該疫苗隨即成為搶手資源。

2018年9月，深圳疾控就曾對(duì)外發(fā)布消息稱，到貨的首批疫苗僅夠大約600人接種，而開放搖號(hào)當(dāng)天上午10點(diǎn)至下午17點(diǎn)，預(yù)約總訪問量近360萬次，訪問最高峰值為每秒27000次，一度造成系統(tǒng)癱瘓。

疫苗緊缺還催生了專門對(duì)接醫(yī)院與消費(fèi)者、從中賺取服務(wù)費(fèi)的中介平臺(tái)。《第一財(cái)經(jīng)》YiMagazine調(diào)查發(fā)現(xiàn)，除了彩虹育兒外，還有華康等中介機(jī)構(gòu)通過微信公眾號(hào)、微博或者淘寶店傳遞優(yōu)先接種信息。華康中介服務(wù)的客服介紹稱，九價(jià)疫苗在國(guó)內(nèi)上市后該機(jī)構(gòu)才成立，只與公立醫(yī)院對(duì)接，三針的價(jià)格為6500元，比在公立醫(yī)院注射三針為3969元的價(jià)格貴出2531元。但就算現(xiàn)在付完全款，也要至少排到今年六月之后才能開針。

為什么想要在國(guó)內(nèi)接種九價(jià)HPV疫苗會(huì)這么難？

九價(jià)HPV疫苗的特殊性催生了巨大的市場(chǎng)需求

到目前為止，宮頸癌是人類唯一一個(gè)找到病因且可預(yù)防的癌癥種類。因此，九價(jià)HPV疫苗自誕生起就受到了全世界的矚目。

2006年，由默沙東公司研發(fā)的四價(jià)HPV疫苗獲準(zhǔn)上市，時(shí)隔一年，英國(guó)葛蘭素史克公司也上市了二價(jià)HPV疫苗，之后，全球有八十多個(gè)國(guó)家先后批準(zhǔn)上市——該二價(jià)疫苗也是中國(guó)內(nèi)地首個(gè)獲批的HPV疫苗（2016年），但相比其他國(guó)家已經(jīng)推遲了9年。到2017年5月，四價(jià)HPV疫苗才通過了CFDA的注冊(cè)審批，準(zhǔn)許上市。

中國(guó)引入HPV疫苗的速度慢于其他國(guó)家，主要是因?yàn)镃FDA擁有一套嚴(yán)格的進(jìn)口藥品引入流程。根據(jù)內(nèi)地《藥品注冊(cè)管理辦法》，進(jìn)口疫苗在進(jìn)入內(nèi)地前，必須重新開展臨床試驗(yàn)，而不會(huì)采用多數(shù)國(guó)家都會(huì)認(rèn)可的FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）認(rèn)證。

針對(duì)這一規(guī)定，國(guó)家食品監(jiān)督管理總局副局長(zhǎng)吳湞曾在接受媒體訪問時(shí)表示：“每種藥品在不同人種身上的反應(yīng)是不一樣的，所以進(jìn)口藥必須（通過重新做臨床試驗(yàn)）摸索到在中國(guó)人身上的有效劑量和不良反應(yīng)的程度?！?/p>

在二價(jià)、四價(jià)疫苗相繼進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)前，默沙東公司又于2014年上市了能夠預(yù)防更多致癌性HPV基因的九價(jià)HPV疫苗?！半m然二價(jià)和四價(jià)疫苗的上市也引起了轟動(dòng)，但當(dāng)時(shí)很多人還處于觀望狀態(tài)，想等待九價(jià)上市后再接種?！痹谏虾＜部刂行挠?5年工作經(jīng)驗(yàn)的專家陶黎納告訴《第一財(cái)經(jīng)》YiMagazine。

這也就不難理解為什么國(guó)內(nèi)一度出現(xiàn)去國(guó)外注射九價(jià)HPV疫苗的熱潮。尤其自2016年香港上市九價(jià)HPV疫苗后，去香港注射HPV疫苗成為首選。有數(shù)據(jù)顯示，每年中國(guó)內(nèi)地有近200萬的女性到香港接種宮頸癌疫苗。

選擇境外注射疫苗的另一個(gè)好處在于接種年齡幾乎不受限制。在中國(guó)內(nèi)地，二價(jià)疫苗的適用年齡是9-25歲，四價(jià)疫苗適用年齡是20-45歲，且都僅限于女性；而在香港，除二價(jià)疫苗外，四價(jià)和九價(jià)疫苗都能開放給男性，且年齡只需滿足9歲以上即可。

不過，仍有消費(fèi)者考慮到“出國(guó)接種麻煩”與額外支付的差旅成本，將接種安排推遲到了九價(jià)HPV疫苗在國(guó)內(nèi)上市之后，也造成了國(guó)內(nèi)需求的饑渴狀態(tài)。

而且，九價(jià)HPV疫苗如此緊缺不光是因?yàn)楣┬枋Ш猓€在于它的不可替代性。

張曉是一名在上海私立醫(yī)院工作的醫(yī)生，在她的印象里，從2017年底到2018年中，同樣屬于自費(fèi)進(jìn)口疫苗的五聯(lián)疫苗也出現(xiàn)了斷貨，該疫苗的接種群體主要是嬰幼兒。

“五聯(lián)疫苗如果缺貨，還能選擇注射四聯(lián)或者百白破，但九價(jià)HPV沒有其他可替代的選擇了。并且選擇注射五聯(lián)疫苗的人口基數(shù)沒有需注射九價(jià)HPV的成年人群體那么多，也就不會(huì)出現(xiàn)大范圍的熱點(diǎn)效應(yīng)?！彼f。

上市最快，默沙東準(zhǔn)備不足

九價(jià)HPV疫苗在國(guó)內(nèi)上市之后，原先疫苗儲(chǔ)備充足的香港卻反而出現(xiàn)了多家診所斷貨的情況，包括香港現(xiàn)代醫(yī)學(xué)專科、美兆集團(tuán)等都發(fā)布了暫停供應(yīng)九價(jià)HPV疫苗的通告。許多消費(fèi)者在網(wǎng)上抱怨稱接種了第一針后，醫(yī)院便通知無法完成后續(xù)的兩針。

外界猜測(cè)香港九價(jià)HPV疫苗的供應(yīng)緊張與國(guó)內(nèi)開放接種有直接關(guān)系，陶黎納發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)接收到的第一批九價(jià)HPV疫苗“全部是繁體中文或者全英文的包裝，只是配了一張中文版的說明書，嚴(yán)格來說 ，這不符合中國(guó)對(duì)進(jìn)口藥品的上市規(guī)范，藥品應(yīng)該需要配備中文版的包裝?！?/p>

張曉也表示醫(yī)院當(dāng)時(shí)從區(qū)域疾控中心引進(jìn)的疫苗沒有中文簡(jiǎn)體包裝，“我們估計(jì)是將香港的一部分配額給了中國(guó)內(nèi)地，可能默沙東在做2018年的產(chǎn)量計(jì)劃時(shí)沒有將中國(guó)內(nèi)地放進(jìn)去，后來只能從其他區(qū)域做合理調(diào)配?！彼聹y(cè)道。

2018年6月，默沙東向第一財(cái)經(jīng)回復(fù)稱，中國(guó)香港所出現(xiàn)的九價(jià)HPV疫苗“斷供”并非公司停止向中國(guó)香港供應(yīng)該品種，而是由于生產(chǎn)力有限和市場(chǎng)需求增長(zhǎng)而造成的庫(kù)存不足。

默沙東公司。

九價(jià)HPV疫苗是在中國(guó)上市推進(jìn)最快的疫苗。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審評(píng)中心網(wǎng)站公開的資料顯示，2018年4月20日，藥監(jiān)局藥審中心受理了默沙東公司提交的九價(jià)HPV疫苗上市申請(qǐng)。到4月28日，藥監(jiān)局就發(fā)布通知批準(zhǔn)了九價(jià)HPV疫苗上市——整個(gè)上市過程只用了短短8天時(shí)間。

國(guó)家藥監(jiān)局在2018年4月29日晚間發(fā)布的文件中稱：“收到九價(jià)HPV疫苗進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)后，國(guó)家藥監(jiān)局將其納入優(yōu)先審評(píng)程序，多次就產(chǎn)品在境外臨床數(shù)據(jù)及上市后安全監(jiān)測(cè)情況與企業(yè)溝通交流，并基于之前四價(jià)HPV疫苗獲批數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)，有條件接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，與境外臨床數(shù)據(jù)相橋接，在最短時(shí)間內(nèi)有條件批準(zhǔn)了產(chǎn)品的進(jìn)口注冊(cè)?！?/p>

“沒想到九價(jià)HPV疫苗會(huì)推進(jìn)得那么快”，根據(jù)之前二價(jià)和四價(jià)疫苗上市的流程，陶黎納原本預(yù)估在2020年之前，九價(jià)HPV疫苗都無法在國(guó)內(nèi)接種。

國(guó)內(nèi)一家從事疫苗研發(fā)及生產(chǎn)的企業(yè)研發(fā)負(fù)責(zé)人王剛向《第一財(cái)經(jīng)》YiMagazine 透露說，“在二價(jià)和四價(jià)疫苗的上市鋪墊后，九價(jià)疫苗在中國(guó)注冊(cè)采用的是特殊審評(píng)程序，并沒有在國(guó)內(nèi)開展臨床試驗(yàn)，而是直接采用國(guó)外臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持在中國(guó)的注冊(cè)?！?/p>

但快速上市打破了疫苗傳統(tǒng)的預(yù)訂和銷售流程。根據(jù)陶黎納過去分配疫苗的經(jīng)驗(yàn)，每年一月初，疾控中心都會(huì)向各所醫(yī)院收集需求，再提供給疫苗生產(chǎn)企業(yè)，做好當(dāng)年的備貨。而九價(jià)HPV疫苗的制造商只有美國(guó)默沙東，當(dāng)面對(duì)中國(guó)市場(chǎng)迅速膨脹的需求準(zhǔn)備不足，疫苗剛上市就出現(xiàn)了“瘋搶”的開局。

前端營(yíng)銷放大了需求，后端產(chǎn)能供給不足

在王剛眼中，雖然之后的緊缺頗有點(diǎn)“饑餓營(yíng)銷”的意味，但也的確與九價(jià)HPV疫苗的產(chǎn)能擴(kuò)充難度有關(guān)。

而且，疫苗的產(chǎn)能擴(kuò)充也并不容易。不像傳統(tǒng)制造業(yè)通過擴(kuò)充員工數(shù)量、延長(zhǎng)工時(shí)或者采用自動(dòng)化就能提升產(chǎn)能。根據(jù)王剛介紹，九價(jià)HPV疫苗生產(chǎn)的難度、成本以及生產(chǎn)周期遠(yuǎn)大于二價(jià)與四價(jià)疫苗，且需要提前兩年時(shí)間做市場(chǎng)調(diào)研預(yù)估產(chǎn)能。他打了個(gè)比方，如果二價(jià)疫苗的產(chǎn)能為每年100萬支，那么使用同樣的生產(chǎn)線，至多只能生產(chǎn)出20萬支左右九價(jià)HPV疫苗。

“默沙東在產(chǎn)品的設(shè)計(jì)上的確沒有考慮到中國(guó)會(huì)存在這么大供需量，而且供需失衡之后，藥企可以賣出一個(gè)高價(jià)格，它可能并沒有太大的意愿去擴(kuò)充產(chǎn)能?！蓖鮿傉f。

默沙東的疫苗產(chǎn)品在中國(guó)市場(chǎng)并非采用直銷，而是由重慶智飛生物(45.570, 1.13, 2.54%)制品股份有限公司全權(quán)代理銷售，后者也同時(shí)是默沙東四價(jià)HPV疫苗的代理商。

默沙東的疫苗產(chǎn)品在中國(guó)市場(chǎng)由重慶智飛生物制品股份有限公司全權(quán)代理銷售。

得益于疫苗在中國(guó)市場(chǎng)的暢銷，智飛生物在今年1月披露的2018年度業(yè)績(jī)預(yù)告中預(yù)計(jì)盈利在13.9億到15.2億元之間，比上年同期增長(zhǎng)223%至252%。

智飛生物還在2018年中期報(bào)告中提到，該公司具備“成熟的營(yíng)銷體系”。截至報(bào)告期末，公司的營(yíng)銷網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)可以覆蓋全國(guó)30個(gè)省、自治區(qū)、直轄市，包括300多個(gè)地市，2600多個(gè)區(qū)縣，2.6萬余個(gè)基層衛(wèi)生服務(wù)點(diǎn)——這恐怕也是默沙東選擇與其合作的重要原因。

2018年10月，九價(jià)HPV疫苗在上海上市。張曉稱，具備注射疫苗資格的醫(yī)院需要通過區(qū)域疾控中心的系統(tǒng)申請(qǐng)，間隔一至二個(gè)月采購(gòu)一次，她所在的醫(yī)院每個(gè)月大約分配到20-30支?！懊看味紩?huì)把數(shù)量報(bào)很高，但都由疾控中心平均分配，基本只能保證前面開針的苗后續(xù)能夠接種完畢?！?/p>

而張曉通過與疫苗供應(yīng)商聊天也獲知，更換一條新的生產(chǎn)線需要花費(fèi)一年時(shí)間，“默沙東就算拿出所有的生產(chǎn)線來生產(chǎn)九價(jià)HPV，可能都不夠?yàn)槿蚬?yīng)疫苗?！?/p>

未來緊缺的情況會(huì)得到緩解嗎？

根據(jù)王剛的判斷，“市場(chǎng)對(duì)疫苗的饑渴狀態(tài)還會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，但會(huì)緩慢下降，尤其當(dāng)國(guó)產(chǎn)疫苗上市后?！?/p>

一方面，默沙東正在擴(kuò)大對(duì)中國(guó)的疫苗供給量。2018年11月5日，智飛生物與默沙東在5月簽署的《供應(yīng)、經(jīng)銷與共同推廣協(xié)議補(bǔ)充協(xié)議（二）》中，再次調(diào)整了代理HPV疫苗的綜合基礎(chǔ)采購(gòu)額。新協(xié)議約定2019年至2021年，采購(gòu)額從之前的46.31億元增加至180億元。

另一方面，國(guó)內(nèi)的疫苗制造商也在加緊研發(fā)出國(guó)產(chǎn)抗宮頸癌疫苗。例如，萬泰生物研發(fā)的二價(jià)HPV疫苗即將上市，這也是國(guó)產(chǎn)的首支HPV疫苗。

王剛據(jù)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)介紹稱，整個(gè)二價(jià)疫苗從做苗、臨床型研究、臨床試驗(yàn)、審批到商業(yè)化通常需要經(jīng)歷15年以上的時(shí)間。2010年，萬泰生物也啟動(dòng)了九價(jià)HPV疫苗的研發(fā)。不過，王剛預(yù)計(jì)，九價(jià)HPV疫苗從研發(fā)到上市可能也至少需要十年時(shí)間——也就是2020年——未來隨著政策的調(diào)整，可能這個(gè)周期會(huì)有所縮短。

除萬泰生物外，上海生物制品研究所、北京生物制品研究所、武漢博沃等十幾家企業(yè)都已經(jīng)申報(bào)了HPV疫苗臨床試驗(yàn)。一周前，國(guó)藥中生生物技術(shù)研究院有限公司與成都生物制品研究所責(zé)任公司聯(lián)合研制的“11價(jià)重組人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗”獲得了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的臨床試驗(yàn)批件，這也是目前獲批臨床試驗(yàn)中價(jià)次最多的HPV疫苗。

目前，諸如英國(guó)、加拿大、美國(guó)等多個(gè)國(guó)家已經(jīng)在一定條件內(nèi)將HPV疫苗納入免費(fèi)接種的范疇，王剛認(rèn)為，這也可能是我國(guó)未來發(fā)展的方向。但在他的預(yù)測(cè)中，二價(jià)HPV疫苗被選為免費(fèi)疫苗的可能性更大，“因?yàn)槎r(jià)針對(duì)的是感染率最高的兩種病毒，已經(jīng)能夠防控84.5%的宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)，但售價(jià)約為九價(jià)的一半，屬于當(dāng)前性價(jià)比最高的疫苗?！彼f。