中國經(jīng)濟(jì)新聞聯(lián)播4月18日北京電（記者張子強(qiáng)）被寄予厚望的抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir）近日在恒河猴試驗(yàn)中被證明有臨床效果：能減輕肺部炎癥。不過，攜帶病毒期間恒河猴的“排毒（viral shedding）”并未減少，即仍具有傳播性。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月15日，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）過敏與傳染性疾病研究所病毒學(xué)家Emmie de Wit團(tuán)隊(duì)等人在預(yù)印本平臺(tái)bioRxiv發(fā)布了一篇研究，指出與對(duì)照組相比，用瑞德西韋治療的恒河猴呼吸道癥狀和肺部炎癥明顯減少，肺部病毒載量也顯著降低。該研究經(jīng)同行評(píng)議。
該研究題為“Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2”，文章作者團(tuán)隊(duì)來自NIH過敏與傳染性疾病研究所（NIAID）的多個(gè)下屬機(jī)構(gòu)和美國吉利德科學(xué)公司，包括病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)室、洛基山實(shí)驗(yàn)室、細(xì)菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室等，通訊作者為NIAID落基山實(shí)驗(yàn)室分子發(fā)病機(jī)制部門負(fù)責(zé)人Emmie de Wit。
瑞德西韋（GS-5734）由吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences）研發(fā)，是一款腺嘌呤類似物的藥物前體，能夠在包括人類冠狀病毒在內(nèi)的多種RNA病毒中阻斷病毒RNA的合成，體現(xiàn)出具有體外和體內(nèi)抗冠狀病毒的功效。
研究人員利用會(huì)引起短暫下呼吸道疾病的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染恒河猴模型，研究瑞德西韋的效果。兩組各6只恒河猴感染了SARS-CoV-2后每天用靜脈輸入瑞德西韋或等量的對(duì)照溶液進(jìn)行治療。
研究團(tuán)隊(duì)在試驗(yàn)期間和尸檢中定期評(píng)估臨床、病毒學(xué)和組織學(xué)參數(shù)。他們發(fā)現(xiàn)，首次治療后12小時(shí)后，支氣管中的病毒量滴度就顯著減少；在感染后的第7天，瑞德西韋組的恒河猴肺部病毒載量明顯降低，對(duì)肺組織的損傷明顯減少。
研究團(tuán)隊(duì)指出，瑞德西韋是第一種在COVID-19動(dòng)物模型中體現(xiàn)出具有抗新冠病毒功效的抗病毒藥物。
由于嚴(yán)重的COVID-19病是肺部病毒感染的結(jié)果，因此該器官是瑞德西韋治療的主要靶標(biāo)。而在感染SARS-CoV-2的恒河猴中，瑞德西韋治療在肺部生物可用性、肺部的保護(hù)作用以及減少臨床疾病方面都非常有效。
近日，瑞德西韋的三期藥物人類臨床試驗(yàn)體現(xiàn)出較積極的結(jié)果，更多人類的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚待分析。但是此研究中針對(duì)恒河猴的數(shù)據(jù)表明，
應(yīng)在臨床上盡早考慮瑞德西韋治療，以防止COVID-19患者發(fā)展為嚴(yán)重的肺炎。
由于直接作用的抗病毒藥對(duì)急性病毒性呼吸道感染的功效通常會(huì)隨著治療開始時(shí)間的延后而降低。因此，研究人員指出，對(duì)于COVID-19患者的瑞德西韋治療應(yīng)當(dāng)盡早開始，以實(shí)現(xiàn)最佳的治療效果。
肺中有效阻止新冠復(fù)制，減少肺炎
研究人員給兩組恒河猴接種了SARS-CoV-2病毒株，接種后12小時(shí)，一組恒河猴接受了10mg/kg的瑞德西韋靜脈注射，另一組則接受等體積的對(duì)照溶液（2ml/kg）進(jìn)行治療。
兩組恒河猴均在首次治療后12小時(shí)繼續(xù)接受治療，此后每24小時(shí)都以5mg/kg瑞德西韋或等體積的對(duì)照溶液（1ml/kg）進(jìn)行治療。
在所有接受瑞德西韋治療的恒河猴體內(nèi)均可觀察到瑞德西韋成分以及下游代謝產(chǎn)物，研究人員還發(fā)現(xiàn)，瑞德西韋在恒河猴體內(nèi)半衰期較短（0.39小時(shí)），會(huì)較快地轉(zhuǎn)化為丙氨酸代謝產(chǎn)物（GS-704277）和親本核苷（parent nucleoside）GS-441524。
在最后一次進(jìn)行瑞德西韋治療24小時(shí)后，研究人員在接受瑞德西韋治療組的恒河猴體內(nèi)每個(gè)肺葉中，都測(cè)定出了代謝產(chǎn)物GS-441524的濃度。
GS-441524分布在恒河猴6個(gè)肺葉內(nèi)，而瑞德西韋的藥理活性代謝物是GS-441524的三磷酸酯，這意味著GS-441524水平可作為組織中瑞德西韋負(fù)荷的替代指標(biāo)，表明試驗(yàn)中瑞德西韋的給藥策略可將藥物代謝物遞送至受感染恒河猴的SARS-CoV-2復(fù)制位點(diǎn)，有效阻止新冠病毒復(fù)制。
在接受治療7天后，所有恒河猴被安樂死。研究人員從每個(gè)肺葉中都收集了組織樣品，以比較瑞德西韋治療和對(duì)照組恒河猴體內(nèi)的病毒復(fù)制水平有何不同。
從接受瑞德西韋治療的恒河猴體內(nèi)收集的共36個(gè)肺葉樣本中，有10個(gè)無法檢測(cè)到病毒RNA，而從對(duì)照組恒河猴體內(nèi)收集的36個(gè)肺葉中，只有3個(gè)無法檢測(cè)到病毒RNA。
從兩組中各個(gè)肺葉之間的比較來看，瑞德西韋治療組的病毒RNA幾何平均值較低。研究人員表示，總體而言，
瑞德西韋治療組的恒河猴肺部病毒載量顯著低于對(duì)照組。
接受治療7天后兩組恒河猴肺葉、鼻子、喉嚨、氣管、支氣管等組織中的病毒載量對(duì)比，紅色圓點(diǎn)代表瑞德西韋組，黑色方塊為對(duì)照組。
在尸檢中，研究人員從6只對(duì)照組恒河猴中的5只的肺葉中分離出了新冠病毒，但是在瑞德西韋治療組中收集到的肺葉組織中，新冠病毒均沒有呈陽性。
研究人員還對(duì)肺部是否存在病變進(jìn)行了總體評(píng)估。在接受瑞德西韋治療的6只恒河猴中，只有有1只發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重肺損傷。兩組恒河猴受病變影響的肺部面積存在明顯差異，在計(jì)算肺重量與體重之比作為肺炎的指標(biāo)時(shí)，這種差異也很明顯，與對(duì)照組相比，接受瑞德西韋治療的恒河猴這一指標(biāo)顯然更低，這也意味著
瑞德西韋會(huì)減少它們的肺部炎癥。
兩組恒河猴肺部受病變影響的面積、肺重量與體重之比的對(duì)比。
從組織學(xué)上看，瑞德西韋治療對(duì)恒河猴的肺部病變有明顯作用，與對(duì)照組相比，瑞德西韋治療組的病灶明顯較少。
瑞德西韋組恒河猴的病變特征通常是位于胸膜下腔的廣泛分離的、較輕的間質(zhì)性肺炎，而在對(duì)照組中，有5只出現(xiàn)了多灶性、輕度至中度的間質(zhì)性肺炎。
兩組恒河猴代表性肺部圖像對(duì)比，對(duì)照組（b）可見集中而廣泛的肺部實(shí)變
在深度測(cè)序中，兩組所有樣品中均未檢測(cè)到已知的新冠病毒RNA依賴RNA聚合酶的突變，即未檢測(cè)到新冠病毒對(duì)于瑞德西韋的耐藥性。
病毒在下呼吸道的復(fù)制減少，瑞德西韋有效阻止呼吸道疾病
在接受瑞德西韋治療的恒河猴中，研究人員在開始治療后第1、3和7天對(duì)它們進(jìn)行了支氣管肺泡灌洗（bronchoavleolar lavage，BAL），BAL通常被用作檢測(cè)下呼吸道病毒復(fù)制的指標(biāo)。
值得注意的是，
在首次接受瑞德西韋治療后12小時(shí)，接種瑞德西韋的恒河猴中BAL中的傳染性病毒滴度比對(duì)照組低約100倍。
接種瑞德西韋的恒河猴支氣管中新冠病毒減少明顯
到接種后3天時(shí)，全部6只恒河猴的BAL中已經(jīng)無法檢測(cè)到傳染性病毒，然而6只對(duì)照組的恒河猴其中4只的BAL中仍能檢測(cè)到病毒。
研究人員還指出，盡管瑞德西韋使恒河猴的下呼吸道病毒復(fù)制明顯有所減少，但接受瑞德西韋治療的恒河猴的鼻子、喉嚨或直腸拭子的病毒載量和傳染性病毒滴度均沒有明顯降低。
因此，研究人員提示稱，應(yīng)考慮采用替代給藥途徑的新制劑以改善藥物在上呼吸道的分布，從而減少病毒潛在的傳播風(fēng)險(xiǎn)。
此外，接種SARS-CoV-2后，研究人員發(fā)現(xiàn)，首次進(jìn)行治療后12小時(shí)，用瑞德西韋治療的恒河猴臨床癥狀就明顯好于對(duì)照組。隨后整個(gè)研究過程中，這種臨床的差異始終存在。
在接受瑞德西韋治療的六只恒河猴中，只有一只表現(xiàn)出輕度呼吸困難，而在對(duì)照組中，所有恒河猴均有呼吸急促和呼吸困難癥狀。
在新冠病毒患者中， X射線照相體現(xiàn)出的肺部浸潤是病癥的標(biāo)志之一。 與對(duì)照組的恒河猴相比，在接受瑞德西韋治療的動(dòng)物中，接受治療后的0、1、3、5和7天的X射線影像顯示，肺葉受累明顯較少，肺部浸潤的嚴(yán)重程度也較低。
研究團(tuán)隊(duì)最后表示，盡管瑞德西韋在治療感染新冠病毒的恒河猴時(shí)體現(xiàn)出緩解呼吸道癥狀、減少肺中病毒復(fù)制的明顯療效，但攜帶病毒期間恒河猴的“排毒（viral shedding）”并未減少，即仍具有傳播性。
作者們認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)患者管理具有重要意義，“臨床癥狀上的改善不意味著缺乏傳染性?！?/p>
