日前，隨著《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道美國(guó)首例新型冠狀病毒確診病例的診療經(jīng)過(guò)，由吉利德（Gilead）開發(fā)的remdesivir（瑞德西韋）引來(lái)了公眾的廣泛關(guān)注。根據(jù)來(lái)自ClinicalTrials.gov的公開信息，這款在研療法也將在今日于中國(guó)啟動(dòng)隨機(jī)、雙盲、設(shè)置安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，評(píng)估在抑制新冠病毒感染上的安全性和有效性。

在該臨床試驗(yàn)啟動(dòng)之際，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)對(duì)感染性疾病領(lǐng)域的新藥研發(fā)專家洪志博士進(jìn)行了專訪。洪志博士現(xiàn)任騰盛博藥的總裁兼首席執(zhí)行官。在創(chuàng)立騰盛博藥之前，他曾任葛蘭素史克（GSK）感染性疾病治療領(lǐng)域的高級(jí)副總裁和負(fù)責(zé)人，率領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)了多款艾滋病藥物的研發(fā)，并最終促進(jìn)這些新藥獲批。在專訪中，洪志博士介紹了在突然爆發(fā)的疫情面前，我們應(yīng)當(dāng)如何快速推進(jìn)新藥研發(fā)，造福當(dāng)下與未來(lái)的患者。

流感新藥研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)

在專訪的開頭，洪志博士向我們分享了流感新藥研發(fā)中的一些經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)。作為每年都會(huì)爆發(fā)的疾病，流感為全球的公共衛(wèi)生帶來(lái)了極大的隱患?！搬槍?duì)流感病毒，目前有4個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的抗病毒藥，其中GSK的zanamivir和吉利德/羅氏（Roche）的oseltamivir在20多年前就獲批了，它們對(duì)輕度至中度的流感病毒感染有效，也是FDA審批通過(guò)的主要依據(jù)。”洪志博士說(shuō)道。

然而在重癥病例上，這些藥物在臨床上還沒(méi)有得到驗(yàn)證。一方面，在患者的病情加重之后，體內(nèi)的一系列嚴(yán)重免疫反應(yīng)已經(jīng)取代病毒感染，成為了最主要的問(wèn)題?！皢斡每共《舅?，可能幫助不是很大，也難以在臨床上取證”。另一方面，由于倫理上的考慮，臨床設(shè)計(jì)上也有很多的復(fù)雜性。

▲即便是被同一種病毒感染，輕癥患者和重癥患者的病理也有很大不同（圖片來(lái)源：Public Domain）

舉例來(lái)說(shuō)，繼FDA批準(zhǔn)zanamivir的呼吸劑型之后，GSK也曾嘗試開發(fā)zanamivir的靜脈注射劑型，用于流感住院患者的治療。然而在長(zhǎng)達(dá)5年多的臨床試驗(yàn)后，治療組和陽(yáng)性對(duì)照組沒(méi)有展現(xiàn)出明顯的區(qū)別，證明在重癥患者群里臨床取證的艱難和風(fēng)險(xiǎn)。

“在臨床新藥的開發(fā)上，需要對(duì)患者的癥狀有一個(gè)疾病的了解。輕癥患者和重癥患者，雖然都被同一種病毒感染，但在病理上有很大的區(qū)別，不能一視同仁，”洪志博士解釋道：“所以對(duì)于重癥患者，抗病毒藥物的效果可能不是很明顯，所以不大容易證明小分子抗病毒藥是不是有效。”

老藥為何可能新用？

在應(yīng)對(duì)突發(fā)感染性疾病上，“老藥新用”是一種常見(jiàn)的做法。專訪中，我們也聊到了這次疫情爆發(fā)中，特別引人關(guān)注的兩款“老藥”：一款是來(lái)自艾伯維（AbbVie）的蛋白酶抑制劑洛匹那韋/利托那韋（lopinavir/ritonavir），目前已獲批用于HIV感染的治療；另一款則是近期刷屏的remdesivir，目前還處于臨床研發(fā)階段。

談到這兩款藥物，洪志博士認(rèn)為其背后都有一定的科學(xué)道理?！肮跔畈《竞虷IV病毒，在蛋白酶的底物上，具有一定的相似性，”洪志博士介紹洛匹那韋/利托那韋時(shí)說(shuō)道：“蛋白酶抑制劑是依據(jù)底物的序列來(lái)設(shè)計(jì)的，所以如果底物具有相似性，同樣的蛋白酶抑制劑就有可能起效?！本C合臨床前的一些研究，以及它在人體內(nèi)已知的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)，不少人對(duì)它有著一定的興趣。

▲“老藥新用”，可以為我們省下大量時(shí)間（圖片來(lái)源：Pixabay）

類似的，從機(jī)理上看，吉利德的remdesivir同樣可能對(duì)冠狀病毒有潛在療效?！癛emdesivir是一種核苷酸類似物的前體，它正好是一種廣譜藥，能夠抑制RNA依賴性的RNA聚合酶（RdRp）。它最初針對(duì)的呼吸合胞病毒（RSV）”?？紤]到埃博拉病毒（Ebola）和冠狀病毒同樣具有類似的酶，因此remdesivir對(duì)這兩類病毒可能也有效。

但正如吉利德官方所言，目前remdesivir尚未在全球任何一個(gè)國(guó)家獲批，治療新型冠狀病毒的療效與安全性也未知。其是否真正安全有效，還需要臨床試驗(yàn)的確認(rèn)。

臨床試驗(yàn)可以“提前設(shè)計(jì)”

據(jù)公開信息顯示，本次remdesivir開展的臨床試驗(yàn)計(jì)劃入組270例輕度至中度的新型冠狀病毒感染病患。談到這一設(shè)計(jì)，洪志博士指出：“一方面，輕度和中度的患者體內(nèi)，病毒還在繁殖期，所以病毒抑制劑更有可能起效；另一方面，從倫理的角度講，輕度和中度患者如果出現(xiàn)病情發(fā)展，還可以隨時(shí)停止，進(jìn)行其他的治療。如果是重癥病人，安慰劑對(duì)照組就可能出現(xiàn)一些倫理上的問(wèn)題?！?/p>

洪志博士也介紹說(shuō)，在預(yù)防未來(lái)的突發(fā)感染性疾病爆發(fā)上，我們也可以參考一些國(guó)際上的經(jīng)驗(yàn)，做好提前的準(zhǔn)備?！霸趪?guó)際上有一些做法，允許把藥物開發(fā)到一定的程度，然后暫停研發(fā)。一旦出現(xiàn)疫情爆發(fā)，再去做剩余的工作。中國(guó)也可以考慮提前對(duì)一些潛在的藥物進(jìn)行研發(fā)，在健康人體內(nèi)做基本的藥代動(dòng)力學(xué)或者藥效學(xué)的研究，再和動(dòng)物模型里的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，選擇一個(gè)合適的劑量，并提前準(zhǔn)備臨床所需的材料。而等到任何一個(gè)國(guó)家出現(xiàn)類似的疫情時(shí)，可以很快設(shè)計(jì)出一個(gè)比較好的實(shí)地操作方案，進(jìn)行真實(shí)世界的研究?！焙橹静┦垦a(bǔ)充道。

當(dāng)然，進(jìn)行真實(shí)世界研究，做法和嚴(yán)格隨機(jī)分組、進(jìn)行對(duì)照的臨床試驗(yàn)（RCT）會(huì)有一些區(qū)別。在傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)中，我們對(duì)患者群體有著嚴(yán)格的篩選，各種變量得到了高度控制?！暗诰o急爆發(fā)的疾病面前，我們不能說(shuō)這個(gè)病人能治，那個(gè)病人不能治。所以我們只能在分組時(shí)，進(jìn)行比較均勻的分配，”洪志博士說(shuō)道：“此外在分組時(shí)，我們也需要考慮支持性照護(hù)、廣譜抗生素使用等其他的背景治療情況。”

▲評(píng)估幾款埃博拉病毒感染潛在療法的PALM試驗(yàn)，有望給我們帶來(lái)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)上的指導(dǎo)（圖片來(lái)源：《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》）

洪志博士也介紹了一個(gè)叫做PALM的臨床試驗(yàn)，其評(píng)估了四種有潛力治療埃博拉病毒感染的在研療法，remdesivir也是其中之一。在該試驗(yàn)中，所有的患者都接受了標(biāo)準(zhǔn)治療，并以同等的比例，被隨機(jī)分到了4個(gè)不同的治療組中。這樣一來(lái)，我們不僅能明確不同的在研療法能否有效對(duì)抗病毒感染，還能明確哪一種藥物療效更好。

如果能參考PALM試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，對(duì)多種有望治療新型冠狀病毒的潛在療法進(jìn)行評(píng)估，并找到其中安全有效的治療方案，這將對(duì)全球的公共衛(wèi)生做出巨大的貢獻(xiàn)。

結(jié)語(yǔ)

往者不可諫，來(lái)者猶可追。毫無(wú)疑問(wèn)，這次疫情的爆發(fā)對(duì)任何人而言，都是一個(gè)不幸的消息。我們期望醫(yī)藥企業(yè)、醫(yī)院、以及研究人員等共同合作，在疫情中做出一些嚴(yán)謹(jǐn)而高質(zhì)量的臨床研究，盡早取得臨床上的證據(jù)，確認(rèn)哪些治療方案真實(shí)有效。目前在冠狀病毒的治療上，尚無(wú)得到明確臨床驗(yàn)證的療法。這些洞見(jiàn)對(duì)于未來(lái)可能發(fā)生在全球任何一個(gè)國(guó)家的潛在疫情而言，都有著重要的指導(dǎo)意義。

洪志博士也在專訪中強(qiáng)調(diào)，應(yīng)對(duì)冠狀病毒最好的方法，還是對(duì)潛在感染源的控制。“人流的控制，患者的隔離，口罩等基礎(chǔ)的防護(hù)，以及基本的衛(wèi)生措施，都可以減少病毒的傳播，”洪志博士說(shuō)道：“最關(guān)鍵的，還是阻止疫情的擴(kuò)散和傳播。也希望大家在關(guān)注治療的同時(shí)，不要忽視對(duì)感染源的控制。”