“以毒攻毒”在武俠小說里經(jīng)常見到：楊過身中情花劇毒后，一燈大師用斷腸草為其解毒；《天龍八部》中段譽(yù)中毒后，誤食蜈蚣和萬毒之王“莽牯朱蛤”，結(jié)果毒也解了，還成就了百毒不侵之軀。
這個法子真的有用嗎？據(jù)說有人用它來對付可怕的癌細(xì)胞？！
人們之所以“談癌色變”，主要是因為癌細(xì)胞太狡猾，能夠通過各種手段蒙騙人的免疫系統(tǒng)，并能抵抗人類發(fā)明的多種抗癌療法。最近，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院的陳小平研究員及其團(tuán)隊經(jīng)過14年的科研攻關(guān)，發(fā)現(xiàn)引起人類另一種疾病的病原體--瘧原蟲--可以借助免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞，人類對抗癌癥的砝碼又加上了重重的一塊。
陳小平研究團(tuán)隊：前排左起：秦莉博士，陳小平博士，趙思婷碩士；中排左起：李曉芬碩士，姚永超博士，李姣姣碩士，戴鈴林碩士；后排左起：陶鑄博士，胡文博士，在讀博士生Adah Dickson （來自尼日利亞），劉廣杰博士，在站博士后Kranthi Kumar Gadidasu（來自印度）（圖片來源：廣州生物院）
瘧原蟲—瘧疾的罪魁禍?zhǔn)?/p>
瘧原蟲是一種肉眼看不見的微小生物，在科學(xué)分類上屬于單細(xì)胞原生動物。瘧原蟲感染引起的人類疾病在醫(yī)學(xué)上稱作瘧疾，俗稱“打擺子”。引起人類瘧疾的瘧原蟲種類有惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵形瘧原蟲和諾氏瘧原蟲，其中惡性瘧原蟲感染的癥狀比較重，5歲以下的兒童感染容易引起死亡。
瘧原蟲通過蚊子（按蚊）叮咬感染人，最初在人的肝細(xì)胞內(nèi)發(fā)育，這時不會引起癥狀，病人一般不會注意。大約一至兩周后瘧原蟲進(jìn)入人的紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育，導(dǎo)致病人周期性發(fā)熱和貧血等癥狀，即引起瘧疾的發(fā)病。在此階段，部分瘧原蟲形成配子體，當(dāng)按蚊再次叮咬病人后，可把瘧原蟲傳播給他人。瘧疾需要用青蒿素等藥物治療才能治愈。我國科學(xué)家屠呦呦因為發(fā)現(xiàn)了青蒿素而榮獲2015年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。
瘧原蟲的生活史 （圖片來源：世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站）
瘧疾發(fā)病率與癌癥死亡率竟有關(guān)系？
1985年，陳小平在流行病學(xué)課程上發(fā)現(xiàn)，“好像哪里多瘧疾，哪里的癌癥死亡率就低”，難道瘧疾有抗癌的功效？因此陳小平的瘧原蟲抗癌的初心就這樣誕生了。（下圖是陳小平團(tuán)隊根據(jù)WHO公開數(shù)據(jù)庫中2008年的數(shù)據(jù)所制作的兩張地圖，與1985年流行病學(xué)課上的兩張地圖十分相似）
顏色越深，表示發(fā)病率或死亡率越高（圖片來源：陳小平團(tuán)隊）
有了這個“閃念”后，陳小平開始留意流行病學(xué)的有關(guān)數(shù)據(jù)。2004年起，陳小平的研究團(tuán)隊從公開的各種數(shù)據(jù)庫中獲得了全球瘧疾病例數(shù)、癌癥死亡率及經(jīng)濟(jì)等其他數(shù)據(jù)，同時與美國哈佛大學(xué)的統(tǒng)計學(xué)教授合作進(jìn)行全球的流行病學(xué)分析。
他們通過先進(jìn)的統(tǒng)計模型剔除了各種可能的混雜影響因素，例如相關(guān)國家的人均預(yù)期壽命，經(jīng)濟(jì)水平，地區(qū)因素，時間因素和瘧疾流行趨勢（有的國家瘧疾發(fā)病率逐漸增高，有的逐漸降低，有的維持不變）等因素的影響。他們分析了各國50多年的瘧疾發(fā)病率縱向數(shù)據(jù)與年齡糾正后的癌癥死亡率的縱向數(shù)據(jù)的相關(guān)關(guān)系，最終發(fā)現(xiàn)，瘧疾的發(fā)病率與癌癥總體死亡率之間確實(shí)存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系。進(jìn)一步的分析還發(fā)現(xiàn)瘧疾發(fā)病率與肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌等單個實(shí)體腫瘤的死亡率也呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系。
瘧原蟲的絕招：借“刀”殺癌?
從全球流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析結(jié)果看來，瘧原蟲可能真的是癌癥的天敵?。∨c此同時，陳小平團(tuán)隊通過一系列的小鼠實(shí)驗尋找著科學(xué)的答案。
在這一系列實(shí)驗中，他們把小鼠分為兩組，一組只接種癌細(xì)胞，另一組接種癌細(xì)胞之后接種瘧原蟲，比較兩組小鼠腫瘤的生長曲線，然后解剖兩組小鼠觀察腦、肺、肝等重要器官是否有腫瘤轉(zhuǎn)移病灶，并比較兩組小鼠的生存率曲線，最后證明，瘧原蟲感染顯著抑制惡性實(shí)體腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，顯著延長肺癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等實(shí)體腫瘤荷瘤小鼠的壽命。
這一現(xiàn)象背后的機(jī)理是怎樣的呢？
瘧原蟲抗癌的機(jī)制，紅色箭頭或“+”表示促進(jìn)，藍(lán)色線或“-”表示抑制（圖片來源：陳小平團(tuán)隊）
以小鼠為例，癌癥小鼠感染瘧原蟲之后，其免疫細(xì)胞，例如負(fù)責(zé)天然免疫的NK細(xì)胞和DC細(xì)胞被激活，并誘導(dǎo)這些細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，殺滅一部分癌細(xì)胞，然后癌細(xì)胞釋放腫瘤抗原并與細(xì)胞因子一起激活腫瘤特異性的CD4 T細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞，這些腫瘤特異性免疫細(xì)胞激活之后會更有效地殺死癌細(xì)胞。同時，腫瘤組織中起到抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的“反作用”細(xì)胞（如Treg細(xì)胞、MDSC細(xì)胞等）也會被瘧原蟲感染所抑制，因而解放了腫瘤組織中的免疫抑制微環(huán)境，并促進(jìn)T細(xì)胞進(jìn)入到腫瘤中去，從而更加高效地殺死癌細(xì)胞。
打個比喻，腫瘤會釋放一系列信號，對免疫系統(tǒng)施行催眠，而瘧原蟲感染強(qiáng)烈地喚醒和激活了免疫系統(tǒng)，讓免疫系統(tǒng)去識別、殺滅腫瘤，因此可以形象地說，瘧原蟲借“刀”殺死癌細(xì)胞。實(shí)驗中，有部分荷瘤小鼠被完全治愈，給治愈小鼠接種同種癌細(xì)胞不成瘤，而接種不同的癌細(xì)胞則成瘤，說明治愈小鼠有腫瘤特異性的免疫記憶存在。??
進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，瘧原蟲感染非常顯著地抑制腫瘤血管的生成，切斷來自腫瘤血管的營養(yǎng)供應(yīng)，讓癌細(xì)胞“餓死”，而且，這種“餓死”癌細(xì)胞的分子機(jī)制也已經(jīng)初步被闡明，例如瘧原蟲感染的紅細(xì)胞分泌大量的囊泡，囊泡中含有微小的RNA物質(zhì)，這些微小的RNA進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞之后抑制一種被稱為VEGFR2的受體分子的表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡（死亡），因而抑制腫瘤血管的形成（見下圖）。
瘧原蟲抑制腫瘤血管生成的分子機(jī)制（圖片來源：Oncogenesis， 2017）
臨床試驗 初見成效
2016年起，陳小平研究員團(tuán)隊與鐘南山院士團(tuán)隊等合作，在多家醫(yī)院開展瘧原蟲免疫療法治療晚期實(shí)體腫瘤的臨床試驗，在最初的10例患者中觀察到5例有效，其中2例可能已經(jīng)被治愈。
其中1例晚期肺癌患者，經(jīng)多個療程的靶向治療后產(chǎn)生了耐藥，在接受瘧原蟲療法治療后1個月余，頸部轉(zhuǎn)移腫瘤病灶消失，肺部原發(fā)病灶的性質(zhì)發(fā)生改變，由原來的“螃蟹狀”變?yōu)椤鞍邏K狀”，經(jīng)微創(chuàng)手術(shù)切除原發(fā)腫瘤，發(fā)現(xiàn)其失去了惡性腫瘤的表觀特征，表面形成了包裹，病理切片檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)有大量的免疫細(xì)胞（包括T細(xì)胞）浸潤。療程結(jié)束后經(jīng)PE-CT檢查全身已無腫瘤病灶，患者過上了正常人的生活，觀察1年多無腫瘤復(fù)發(fā)現(xiàn)象。
另1例是晚期前列腺癌伴多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移的患者，治療前骨轉(zhuǎn)移部位疼痛嚴(yán)重，不能正常走路，要口服止痛藥，并且對常規(guī)抗癌療法已經(jīng)耐藥。接受瘧原蟲免疫療法治療1個多月后疼痛消失，恢復(fù)正常走路，結(jié)束療程時已經(jīng)無任何癥狀，出院后完全恢復(fù)正常生活，幾個月后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)前列腺癌原發(fā)病灶的代謝活性消失，觀察1年無復(fù)發(fā)現(xiàn)象。
研究人員解釋說，初步看來，瘧原蟲免疫療法效果明顯，價格低廉，并能夠通過應(yīng)用青蒿素來控制瘧原蟲的密度，因而副作用也有限，但仍然要通過幾年的時間進(jìn)行驗證。研究者相信，未來這一療法可以幫助到更多的晚期癌癥患者。
還有這些新療法正在開發(fā)
陳小平團(tuán)隊通過小鼠模型證明瘧原蟲感染具有抗癌功效并初步闡明其免疫和分子機(jī)理之后，把瘧原蟲免疫療法推進(jìn)到臨床試驗階段。同時，他們還進(jìn)一步改造瘧原蟲并利用瘧原蟲蛋白開發(fā)出一系列新型癌癥免疫療法。
1、癌癥疫苗
癌癥疫苗是癌癥免疫治療領(lǐng)域的一個重要組成部分，但過去的癌癥疫苗研究不算很成功，其原因之一是科學(xué)家沒有找到很好的癌癥疫苗載體。陳小平團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)上述天然瘧原蟲具有良好的抗癌功效之后，著手開發(fā)以瘧原蟲為載體的新型治療性癌癥疫苗。
他們把腫瘤抗原（如肝癌細(xì)胞常表達(dá)的GPC3）基因克隆到瘧原蟲的基因組，讓瘧原蟲穩(wěn)定表達(dá)腫瘤抗原，因而開發(fā)出新型癌癥疫苗（下圖），這種疫苗比天然的瘧原蟲在治療小鼠肝癌的實(shí)驗中具有更好的療效，并且沒有觀察到副作用的增加。這是世界首次探索利用瘧原蟲作為癌癥疫苗的載體，其研究成果有望成為攻克癌癥治療的突破口。
瘧原蟲作為肝癌疫苗載體研究（圖片來源：Oncotarget， 2017）
2、CAR-T細(xì)胞技術(shù)
CAR-T細(xì)胞技術(shù)是目前國際上非?；馃岬陌┌Y免疫治療新技術(shù)，但目前CAR-T細(xì)胞技術(shù)僅在血液腫瘤的治療中有顯著的療效，而在實(shí)體腫瘤的治療中幾乎無效。其原因之一是實(shí)體腫瘤中沒有廣譜而又特異的靶標(biāo)。而惡性瘧原蟲有一種神奇的蛋白質(zhì)叫VAR2CSA， 它可與各種不同類型的人類癌細(xì)胞相結(jié)合，但不與人的正常組織和細(xì)胞結(jié)合。
陳小平團(tuán)隊首次利用這種瘧原蟲蛋白作為導(dǎo)航系統(tǒng)開發(fā)出全球首款廣譜特異的CAR-T細(xì)胞，并在體外實(shí)驗中證實(shí)該CAR-T細(xì)胞可以結(jié)合多種不同類型的人類癌細(xì)胞，但不與正常人的組織和細(xì)胞結(jié)合，并在小鼠肺癌模型中證實(shí)其有顯著的療效。未來這種新型CAR-T細(xì)胞技術(shù)可能會在治療實(shí)體腫瘤方面獲得重大突破。
