7月28日是世界衛(wèi)生組織確定的第6個(gè)“世界肝炎日”，今年我國(guó)宣傳活動(dòng)主題是“積極行動(dòng)，共抗肝炎”。兩個(gè)月前，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委首批藥品價(jià)格談判中GSK“韋瑞德”一錘定音，必將導(dǎo)致下一步抗乙肝病毒藥物市場(chǎng)發(fā)生變局。

形勢(shì)

重視肝炎管理

據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，全世界約有20 億人攜帶乙型肝炎病毒，其中有17.5%患有不同程度的慢性肝病，肝炎已成為第6大健康殺手。據(jù)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)：我國(guó)每年報(bào)告甲肝發(fā)病2.2萬(wàn)例，戊肝發(fā)病2.7萬(wàn)例;全國(guó)乙肝病毒表面抗原攜帶者約9300萬(wàn)人，每年乙肝新發(fā)感染者仍然超過(guò)10萬(wàn)人。

2015年10月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)發(fā)布了《2015年中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南》。該指南對(duì)于推進(jìn)我國(guó)慢性乙型肝炎的臨床診治有著積極的促進(jìn)作用，有助于國(guó)內(nèi)外抗乙肝藥物市場(chǎng)的同步發(fā)展，為抗肝炎病毒新藥廣泛使用打通綠色通道。

值得一提的是，最晚被發(fā)現(xiàn)的戊肝卻一度被人們忽視。國(guó)家衛(wèi)計(jì)委法定傳染病疫情報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，2012-2015年，連續(xù)4年戊肝發(fā)病人數(shù)超越甲肝，死亡人數(shù)也遠(yuǎn)超甲肝，迄今尚未得到有效控制。因此，加強(qiáng)對(duì)肝病治療市場(chǎng)的管理必須警鐘常鳴。

近十年增長(zhǎng)率最低一年

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)HDM數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)，2015年我國(guó)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院肝炎用藥市場(chǎng)用藥金額為74.30億元，同比上一年增長(zhǎng)1.46%，這也是近10年增長(zhǎng)率最低的一年。但不容置疑的是，市場(chǎng)銷售額絕對(duì)值仍然處于持續(xù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。

國(guó)內(nèi)肝病治療藥物主要由化學(xué)藥物、中藥制劑構(gòu)成。在化藥領(lǐng)域，2015年HDM統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)包括四大塊，其中，抗乙肝病毒化藥占據(jù)26.58%，保肝護(hù)肝化藥占據(jù)32.05%，增強(qiáng)免疫功能化藥占據(jù)41.24%，抗甲乙肝、戊肝Ⅱ類疫苗占據(jù)0.15%，用藥結(jié)構(gòu)顯示疫苗使用明顯不足。在中西藥市場(chǎng)的推進(jìn)下，測(cè)算2015年國(guó)內(nèi)肝炎用藥總體市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)400億元，而增長(zhǎng)率達(dá)到8.3%，高于城市公立醫(yī)院肝炎化藥市場(chǎng)增長(zhǎng)率。

2016年，在國(guó)家藥品價(jià)格談判機(jī)制、招標(biāo)降價(jià)、議價(jià)多項(xiàng)政策的影響下，肝病用藥市場(chǎng)銷售額將處于穩(wěn)中有降的態(tài)勢(shì)，而用藥量將穩(wěn)步增長(zhǎng)。

治療藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化

目前，強(qiáng)效、低耐藥、安全的抗核苷類病毒藥物是治療肝炎的主要手段，已得到醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可?？诜挂腋尾《竞塑?酸)類似物大致可分為兩類，其中核苷類似物是拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、克拉夫定和恩曲他濱;另一類是核苷酸類似物阿德福韋酯、替諾福韋等。

目前我國(guó)應(yīng)用于臨床的抗HBV核苷酸類似物藥物有5個(gè)，分別是拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋酯。免疫調(diào)節(jié)治療藥物主要是胸腺五肽、胸腺法新、胸腺肽等。保肝護(hù)肝、抗炎治療藥物主要包括甘草酸系列品種、雙環(huán)醇、谷胱甘肽、硫普羅寧、多烯磷脂酰膽堿、腺苷蛋氨酸等多個(gè)藥物。

品種

國(guó)內(nèi)護(hù)肝藥占1/3

據(jù)GBI Research公司發(fā)布的最新報(bào)告顯示，預(yù)計(jì)至2021年，全球抗病毒性傳染病藥物市場(chǎng)將從目前的500億美元增長(zhǎng)到1176億美元，重要品種包括抗丙肝病毒、乙肝病毒和抗人體免疫缺陷病毒藥物。尤其是2014年在抗丙肝病毒藥物索非布韋熱賣下，全球七大藥品市場(chǎng)抗病毒藥物增幅達(dá)到41.76%，而且也帶動(dòng)了抗丙肝病毒藥物雞尾酒療法的迅猛升溫。與此同時(shí)，中國(guó)抗丙肝新藥上市已箭在弦上。

據(jù)HDM數(shù)據(jù)，我國(guó)肝炎用藥市場(chǎng)主要由四個(gè)亞類構(gòu)成。市場(chǎng)銷售額居于領(lǐng)先的品類是保肝護(hù)肝類藥物，占據(jù)肝炎化藥市場(chǎng)的1/3，TOP 5品種是異甘草酸鎂、復(fù)方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿、門冬氨酸鳥氨酸、腺苷蛋氨酸。居第二位的是增強(qiáng)免疫功能藥物，主要品種是胸腺肽系列、干擾素系列、乙型肝炎免疫球蛋白、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、脾多肽和轉(zhuǎn)移因子等。

而四大類中用量最小的是疫苗類，僅為1080萬(wàn)元，由乙型肝炎疫苗、甲肝疫苗、甲乙肝聯(lián)合疫苗和新上市的重組戊型肝炎疫苗組成。居第3位的是抗肝炎病毒藥物。此外，中藥制劑及中成藥也是肝炎用藥市場(chǎng)的重要組成部分。

抗肝炎病毒藥中流砥柱

據(jù)HDM數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)，2015年我國(guó)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院抗乙肝病毒藥用藥金額為19.75億元，同比上一年增長(zhǎng)7.22%?？挂腋尾《綯OP 5藥物是恩替卡韋、阿德福韋酯、替比夫定、拉米夫定、替諾福韋酯。

⒈恩替卡韋

恩替卡韋是美國(guó)百時(shí)美施貴寶制藥公司研發(fā)成功的鳥嘌呤核苷類似物口服用藥。2005年3月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為“Baraclude”。恩替卡韋可選擇性抑制乙肝病毒，用于治療成人伴有病毒復(fù)制活躍、血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高的慢性乙型肝炎感染，是WHO指南推薦應(yīng)用的強(qiáng)效抗HBV藥物。

在第20屆亞太肝病學(xué)年會(huì)上，恩替卡韋被認(rèn)為是對(duì)阿德福韋療效不佳的替代藥物，從而給慢性乙肝患者帶來(lái)了新的治療信心，客觀上推動(dòng)了恩替卡韋市場(chǎng)的攀升。盡管恩替卡韋原研專利到期，2015年全球Baraclude市場(chǎng)仍達(dá)到13.12億美元。

2005年恩替卡韋引入中國(guó)市場(chǎng)，商品名為“博路定”。目前，我國(guó)CFDA已批準(zhǔn)海南中和藥業(yè)、江蘇正大天晴藥業(yè)、蘇州東瑞制藥、江西青峰藥業(yè)、福建廣生堂藥業(yè)生產(chǎn)恩替卡韋制劑，主要?jiǎng)┬陀锌诜稚⑵⒛z囊。2014年9月新批準(zhǔn)了湖南千金協(xié)力藥業(yè)的恩替卡韋原料藥及分散片上市，目前有15家企業(yè)生產(chǎn)原料藥，國(guó)內(nèi)10家企業(yè)生產(chǎn)制劑。

據(jù)HDM數(shù)據(jù)，2015年我國(guó)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院恩替卡韋制劑用藥金額為11.84億元，同比上一年增長(zhǎng)了19.98%，2011-2015年五年平均增幅為37.72%，已成為抗乙肝病毒感染的主要品種。

2替諾福韋酯

替諾福韋酯(TDF)是美國(guó)吉利德公司開(kāi)發(fā)上市的一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，2001年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療艾滋病，2008年先后被歐盟和美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療乙型肝炎，商品名Viread。

2008年6月18日，我國(guó)批準(zhǔn)吉利德的富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg片劑，商品名“韋瑞德”(Viread)。2009年11月，吉利德與葛蘭素史克攜手，由葛蘭素史克負(fù)責(zé)替諾福韋酯抗乙肝藥物在中國(guó)、日本和沙特阿拉伯市場(chǎng)的注冊(cè)和推廣。2015年4月29日，CFDA批準(zhǔn)葛蘭素史克(天津)的韋瑞德在中國(guó)上市。據(jù)HDM數(shù)據(jù)，2015年我國(guó)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院富馬酸替諾福韋二吡呋酯用藥金額為2378萬(wàn)元，同比上一年增長(zhǎng)率173.01%。

2013年，安徽貝克的富馬酸替諾福韋二吡呋酯原料藥獲得國(guó)家藥監(jiān)局生產(chǎn)批文。2015年4月，福建廣生堂承擔(dān)的福建省科技重大專項(xiàng)專題“富馬酸替諾福韋二吡呋酯臨床研究”通過(guò)專家驗(yàn)收。該專題完成了富馬酸替諾福韋二吡呋酯乙肝適應(yīng)癥的人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)以及臨床研究，獲得了2個(gè)藥品生產(chǎn)注冊(cè)受理通知書，取得了2個(gè)專利授權(quán)證書和5個(gè)專利申請(qǐng)受理通知書。目前，國(guó)內(nèi)替諾福韋搶仿仍在激烈博弈中。

值得欣慰的是，2016年5月20日國(guó)家藥品價(jià)格談判結(jié)果落地，替諾福韋酯月均藥品費(fèi)用從1500元降至490元，降幅67%，成為全球治療慢性乙肝適應(yīng)癥最低價(jià)，并將與醫(yī)保支付政策銜接。此舉提高了中國(guó)慢性乙肝患者對(duì)于一線藥物韋瑞德的可及性和可負(fù)擔(dān)性，客觀上推動(dòng)了2016年富馬酸替諾福韋二吡呋酯市場(chǎng)上量，必將導(dǎo)致抗乙肝藥物市場(chǎng)變局。

3阿德福韋酯

阿德福韋酯屬單磷酸腺苷磷酸核苷酸類似物，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV多聚酶，并中止HBV DNA鏈的延長(zhǎng)。2002年9月，吉利德公司的阿德福韋酯獲FDA批準(zhǔn)后在美國(guó)上市。吉利德和葛蘭素史克兩家公司達(dá)成專利使用權(quán)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，葛蘭素史克獲得阿德福韋酯獨(dú)有權(quán)，覆蓋區(qū)域包括日本、中國(guó)、韓國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣。

2005年，葛蘭素史克(天津)生產(chǎn)的“賀維力”在中國(guó)最先獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市。隨后，天津藥物研究院藥業(yè)的阿德福韋酯原料藥及其片劑研制成功后獲得了CFDA的批準(zhǔn)上市，現(xiàn)已有19家生產(chǎn)廠商獲得阿德福韋酯原料藥及制劑批文。

阿德福韋酯有片劑和膠囊兩種劑型，臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶(ALT或AST)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/p>

2014年12月8日，CFDA藥品不良反應(yīng)信息提示，警惕阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化風(fēng)險(xiǎn)，從而給阿德福韋酯用藥市場(chǎng)蒙上一層陰影。

據(jù)HDM數(shù)據(jù)：2015年我國(guó)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院阿德福韋酯用藥金額為2.49億元，同比上一年下滑了16.10%，這是從2013年步入下滑之路后的持續(xù)下滑，2015年比2012年下滑了24.09%。值得一提的是，拉米夫定(賀普丁)也遭受了同樣命運(yùn)，2015年比2012年下滑了24.66%。隨著富馬酸替諾福韋二吡呋酯藥價(jià)談判落地，預(yù)測(cè)阿德福韋酯、拉米夫定市場(chǎng)將發(fā)生動(dòng)蕩。